对抗玩法是求生之路2中极具挑战性的方法，玩家分为幸存者和独特感染者两队进行对抗。幸存者需要突破感染者的阻拦到达安全区，而感染者则要利用地形和技能阻止幸存者前进。该玩法的核心在于团队配合和战略执行，任何个人英雄主义都会导致失败。开始对抗玩法前需确保游戏版本新鲜，并在主菜单选择多人游戏-对抗玩法-创建新对局，根据队伍水平调整难度和地图选择。地图熟悉度直接影响战略布置，提议优先练习官方典范地图如死亡中心或黑色狂欢节。

幸存者队伍需明确分工，通常由一号位担任先锋，负责开路和应对突发状况，主推运用霰弹枪或近战武器；二号位负责火力支援和清理小丧尸，优先选择自动步枪；三号位和四号位则承担辅助责任，包括医疗补给和掩护队友。队伍移动时应保持紧凑队形，避免落单被感染者逐个击破。独特感染者如Hunter、Smoker和Boomer的突袭是最大威胁，需时刻注意音效和周围环境变化。

感染者队伍的策略更为灵活，决定因素在于协同进攻。Hunter擅长高爆发突袭，适合从高处俯冲；Smoker的拉扯能力可打断幸存者阵型；Boomer的胆汁喷吐能吸引尸潮制造混乱。Tank作为绝顶战力，登场时机至关重要，最好在幸存者疲于应付尸潮时出击。感染者复活后有短暂无人能敌时刻，利用这点可打对手措手不及。每波进攻间隔约15秒，需提前规划复活点位和攻击顺序。

战略细节上，幸存者需合理利用场景道具。油桶和瓦斯罐可引爆清场，急救包和止痛药应优先分配给决定因素位置队员。安全屋前的最终防守战是胜负决定因素，提议卡住入口狭窄区域集中火力。感染者方则要封锁逃生路线，利用地形优势如黑暗角落或复杂建筑结构伏击。对抗玩法禁用作弊代码，因此纯粹的诀窍和沟通才是胜利保障。